Uvod i znanstveni okvir
Rad predstavlja jednu od metodološki najjačih populacijskih studija o povezanosti hormonske kontracepcije i arterijskih trombotskih ishoda. Za razliku od ranijih istraživanja koja su se primarno fokusirala na vensku tromboemboliju, ova studija sustavno analizira trombotski moždani udar i infarkt miokarda, ishode rjeđe u mladih žena, ali s daleko ozbiljnijim posljedicama po smrtnost i trajni invaliditet.
Autori polaze od znanstvenog problema da su dotadašnji rezultati o arterijskoj trombozi bili proturječni te da je nedostajalo velikih, dobro kontroliranih kohortnih studija koje bi omogućile pouzdanu procjenu rizika u stvarnoj populaciji.
Dizajn studije i populacija
Studija je provedena kao nacionalna povijesna kohortna studija u Danskoj i obuhvaća razdoblje od 1995. do 2009. godine. U analizu su uključene 1 626 158 žena u dobi od 15 do 49 godina koje na početku praćenja nisu imale:
- prethodne arterijske ili venske tromboze,
- malignu bolest,
- teška kardiovaskularna stanja.
Žene su praćene pomoću povezanih nacionalnih registara, što omogućuje iznimno visoku pouzdanost podataka i izbjegava pristranost samoprijave.
Objašnjenje vremena praćenja
U studiji se navodi da je prikupljeno 14,25 milijuna godina praćenja žena. To ne znači da je jedna osoba praćena milijunima godina, nego da je velik broj žena praćen kraće vrijeme, a sve su te godine zbrojene. Primjerice, ako se milijun žena prati 14 godina, to čini 14 milijuna godina praćenja.
Na taj se način može izračunati koliko se stvarnih događaja dogodi po jednoj godini izloženosti, što omogućuje realnu procjenu rizika povezanog s korištenjem ili nekorištenjem kontracepcije.
Ishodi i njihova pouzdanost
Primarni ishodi bili su:
- trombotski moždani udar (ishemijski moždani udar),
- infarkt miokarda.
U analizu su uključeni isključivo prvi ikad zabilježeni događaji, čime se izbjegava iskrivljenje rezultata ponovljenim epizodama. Dijagnoze su preuzete iz Nacionalnog registra pacijenata i registra uzroka smrti, a validacija ranijih danskih studija pokazuje visoku točnost tih dijagnoza, osobito za infarkt miokarda (> 90 %).
Izloženost hormonskoj kontracepciji
Izloženost je definirana kao trenutačna uporaba hormonske kontracepcije u trenutku događaja, na temelju stvarno podignutih recepata iz nacionalnog registra lijekova. Kontracepcijska sredstva su klasificirana prema:
- dozi etinil-estradiola (20 μg, 30–40 μg, 50 μg),
- tipu progestina,
- putu primjene (oralno, transdermalno, vaginalno, intrauterino).
Referentnu skupinu činile su žene koje u tom razdoblju nisu koristile hormonsku kontracepciju.
Glavni empirijski nalazi
Tijekom praćenja zabilježeno je:
- 3311 trombotskih moždanih udara
- 1725 infarkta miokarda
Godišnje stope u cijeloj populaciji bile su:
- 21,4 moždana udara na 100 000 žena godišnje,
- 10,1 infarkt miokarda na 100 000 žena godišnje.
Nakon prilagodbe za dob, obrazovanje, kalendarsko razdoblje i rizične čimbenike, pokazano je da je trenutačna uporaba kombiniranih oralnih kontraceptiva povezana s jasnim porastom rizika arterijske tromboze.
Utjecaj doze estrogena
Rezultati pokazuju jasnu povezanost s dozom estrogena:
- preparati s 30–40 μg etinil-estradiola povećavali su rizik trombotskog moždanog udara i infarkta miokarda do 2,3 puta u odnosu na nekorištenje,
- čak i niske doze (20 μg) bile su povezane s povećanjem rizika (do ~1,7 puta).
To pokazuje da smanjenje doze ne uklanja rizik, nego ga samo djelomično smanjuje.
Tip progestina i put primjene
Razlike među progestinima bile su relativno male u usporedbi s utjecajem estrogena, no sukladno nalazima:
- desogestrel, gestoden i drospirenon povezani su s konzistentno povišenim rizikom,
- vaginalni prsten i transdermalni flaster pokazali su osobito povišen rizik moždanog udara, iako s manjim brojem korisnica.
Progestagenske metode bez estrogena (uključujući levonorgestrel-IUD) nisu pokazale značajno povećanje rizika arterijske tromboze, uz napomenu autora o ograničenoj statističkoj snazi za neke skupine.
Dob i klinička relevantnost
Rizik arterijske tromboze dramatično raste s dobi:
- žene u dobi 45–49 godina imale su do 20 puta veći rizik moždanog udara i 100 puta veći rizik infarkta miokarda u odnosu na najmlađu skupinu.
Autori posebno naglašavaju da su arterijski trombotski događaji rjeđi od venskih, ali nose znatno veću smrtnost i dugotrajne posljedice, što im daje posebnu kliničku težinu.
Zaključci autora
Autori zaključuju da je:
- uporaba hormonske kontracepcije, osobito kombiniranih oralnih preparata, povezana s mjerljivim i statistički značajnim povećanjem rizika trombotskog moždanog udara i infarkta miokarda,
- rizik ovisi prvenstveno o dozi estrogena, a manje o tipu progestina,
- čak i niske doze estrogena nisu lišene rizika.
Iako je apsolutna učestalost događaja niska, riječ je o teškim, potencijalno smrtonosnim ishodima, zbog čega se ovi nalazi moraju uzeti u obzir pri propisivanju hormonske kontracepcije.
Referenca
Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med. 2012;366:2257–2266.
Poveznica na rad
Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception