(nacionalna kohortna studija – Danska; 1995.–2005.)
Uvod i znanstveni okvir
Rad Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study (Lidegaard i sur.) predstavlja veliku nacionalnu kohortnu studiju koja procjenjuje povezanost uporabe hormonske kontracepcije i rizika venske tromboembolije (VTE) u žena reproduktivne dobi. Studija je provedena u Danskoj korištenjem povezanih nacionalnih registara i obuhvaća razdoblje od 1995. do 2005. godine.
Polazište istraživanja jest činjenica da je hormonska kontracepcija već ranije bila povezana s tromboembolijskim događajima, ali da su postojale znatne nejasnoće o relativnom doprinosu doze estrogena, tipa progestogena, trajanja uporabe i načina primjene. Autori su stoga ciljano ispitivali rizik prvog ikad trombotskog događaja u općoj populaciji žena bez prethodnih ozbiljnih bolesti, kako bi se dobila realna procjena štete u stvarnim uvjetima.
Metodološki okvir
Studija je dizajnirana kao nacionalna kohortna studija temeljena na povezivanju više danskih registara:
- nacionalnog registra lijekova (svi izdani recepti),
- nacionalnog registra pacijenata (bolničke dijagnoze i hospitalizacije),
- registra obrazovanja,
- centralnog registra stanovništva.
U istraživanje su uključene sve žene u dobi 15–49 godina koje u promatranom razdoblju nisu imale prethodnu dijagnozu tromboembolije, malignih bolesti ili teških kardiovaskularnih stanja. Žene su privremeno isključivane iz praćenja tijekom trudnoće te neposredno nakon poroda ili pobačaja, kako bi se izbjeglo miješanje s fiziološki povišenim trombotskim rizikom u tim razdobljima.
Kako treba razumjeti „milijune godina praćenja“
U epidemiološkim studijama ne prati se jedna osoba tijekom milijuna godina. Umjesto toga, zbraja se vrijeme tijekom kojeg je velik broj ljudi bio praćen. Ako se, primjerice, 1 milijun žena prati tijekom 10 godina, ukupno vrijeme praćenja iznosi 10 milijuna godina. Na isti način, 10 milijuna žena praćenih jednu godinu također čini 10 milijuna godina praćenja.
U ovoj studiji žene su ukupno bile praćene 10,4 milijuna godina, što znači da su istraživači zbrojili sve godine tijekom kojih su žene sudjelovale u istraživanju. Od tog ukupnog vremena, 3,3 milijuna godina odnosi se na razdoblja u kojima su žene koristile oralne kontraceptive, dok se preostalo vrijeme odnosi na razdoblja bez njihove uporabe. Na taj se način uspoređuje rizik po jednoj godini korištenja ili nekorištenja kontracepcije, a ne samo broj žena.
Definicija ishoda i izloženosti
Primarni ishod bio je prvi put dijagnosticirana venska tromboembolija, uključujući:
- duboku vensku trombozu,
- plućnu emboliju,
- tromboze velikih vena.
Pouzdanost dijagnoza bila je visoka: velika većina slučajeva potvrđena je slikovnim metodama, a gotovo svi su liječeni antikoagulantnom terapijom, čime se značajno smanjuje mogućnost pogrešne dijagnostike.
Izloženost hormonskoj kontracepciji određivana je na temelju aktivnog recepta u trenutku događaja, uz detaljnu razradu prema:
- vrsti kontracepcije (kombinirani oralni kontraceptivi, progestagenske metode),
- dozi estrogena,
- tipu progestogena,
- trajanju uporabe.
Referentna skupina bile su žene koje u tom razdoblju nisu koristile oralne kontraceptive.
Empirijski nalazi: opći rizik
Tijekom praćenja zabilježeno je 4213 prvih trombotskih događaja, od čega se približno polovica dogodila u razdobljima kada su žene koristile oralne kontraceptive.
Godišnji rizik:
- u razdobljima bez uporabe kontracepcije iznosio je oko 3 slučaja na 10 000 žena godišnje,
- u razdobljima uporabe oralnih kontraceptiva iznosio je oko 6 slučajeva na 10 000 žena godišnje.
To znači da se broj klinički prepoznatih tromboembolijskih događaja približno udvostručio tijekom uporabe oralnih kontraceptiva.
Utjecaj trajanja uporabe
Rizik tromboembolije bio je najviši tijekom prve godine uporabe, a zatim se smanjivao, ali nije se vraćao na početnu razinu:
- prva godina uporabe nosila je najizraženiji porast rizika,
- dugotrajnija uporaba i dalje je bila povezana s povišenim rizikom u odnosu na nekorištenje.
Ovakav vremenski obrazac snažno podupire uzročnu povezanost između hormonske kontracepcije i tromboembolije.
Doza estrogena i tip progestogena
Studija jasno pokazuje da rizik nije jednak za sve preparate. Više doze estrogena bile su povezane s većim rizikom, ali ni niže doze nisu uklonile rizik u potpunosti.
Također, kombinacije koje sadrže određene progestogene (poput desogestrela, gestodena, drospirenona i ciproterona) bile su povezane s značajno višim rizikom u usporedbi s preparatima koji sadrže levonorgestrel, čak i pri istoj dozi estrogena.
Ograničenja studije
Autori navode ograničenja vezana uz:
- nedostatak podataka o tjelesnoj težini i genetskim trombofilijama,
- izostanak nekih životnih navika (npr. pušenje) u svim slučajevima,
- oslanjanje na registre umjesto individualne kliničke procjene.
Unatoč tome, zbog veličine uzorka, kvalitete registara i dosljednosti nalaza s drugim velikim studijama, rezultati se smatraju robusnima.
Zaključci
Ova nacionalna kohortna studija pokazuje da je uporaba kombiniranih oralnih kontraceptiva povezana sa značajno povećanim rizikom venske tromboembolije, mjerljivim na godišnjoj razini u stvarnoj populaciji. Rizik je najizraženiji u prvoj godini uporabe, ovisi o dozi estrogena i tipu progestogena te se ne može svesti na zanemarivu pojavu samo zato što je apsolutna učestalost relativno niska.
Nalazi potvrđuju da se radi o stvarnoj, klinički relevantnoj šteti, a ne o teorijskom ili statistički nebitnom riziku, te imaju izravne implikacije za informirani izbor kontracepcije.
Referenca
Lidegaard, Ø., Løkkegaard, E., Svendsen, A. L., & Agger, C. (2009). Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ, 339, b2890.
Poveznica na rad